¿Qué es la enfermedad de WILSON?

Fuentes:
“ WILSON´S DISEASE: A Clinician´s guide to Recognition, Diagnosis, and Management by George J.Brewer
El proyecto Euro-Wilson: un proyecto europeo para el estudio de la enfermedad de Wilson. Mercedes Vergara M, Jara P, Bruguera M. Gastroenterología y Hepatología. Vol. 31. Núm. 03. Marzo 2008
Response to different therapeutic approaches in Wilson´s disease. A long term follow-up study. Rodriguez B, Burguera J, Berenguer M. Annals of Hepatology. Vol 11 Nº 6, 2012
Zinc monotherapy is effective in Wilson’s disease patients with mild liver disease
diagnosed in childhood: a retrospective study. Ranucci G, et al. Orphanet J Rare Dis. 2014; 9: 41.

(NOTA IMPORTANTE: LA INFORMACIÓN AQUÍ CONTENIDA NO PUEDE  SUSTITUIR AL DIAGNÓSTICO DE UN MÉDICO)

En 1.912 S.A. Kinnier Wilson revisa los casos clínicos de 12 pacientes propios y de otros autores, afectos de una enfermedad familiar,  que posteriormente llevaría su nombre.

La enfermedad de Wilson (EW) o degeneración hepato-lenticular es consecuencia de una alteración congénita  del metabolismo del cobre (es decir, el defecto bioquímico de la EW está presente desde el nacimiento) que cursa con una disminución de su excreción biliar y origina una acumulación progresiva de este metal en prácticamente todos los tejidos del organismo, especialmente en el hígado, el cerebro,  la córnea y los riñones.

La EW está claramente causada por la toxicidad del cobre, este metal es un potente tóxico celular cuando está libre, es decir, en forma iónica, por lo que las células se defienden neutralizándolo mediante su unión a proteínas y otros ligandos intracelulares de metales pesados. Cuando el depósito del metal es excesivo, los mecanismos de defensa fracasan y se produce daño tisular. La evolución de este daño, sin tratamiento adecuado, es progresiva, irreversible y fatal.

El cobre es un oligoelemento esencial para el ser humano. El origen del cobre que se acumula en la EW es la dieta, el balance del cobre en el organismo se realiza a través de un equilibrio entre absorción y excreción. La eliminación urinaria del cobre en condiciones normales es insignificante.

Es una enfermedad hereditaria por mecanismo autosómico recesivo, padeciéndola únicamente la población homozigota. Presenta una distribución universal, afecta a ambos sexos y se diagnostica habitualmente en niños, adolescentes, o adultos jóvenes que presentan síntomas hepáticos, neurológicos o psiquiátricos (conducta).

La EW es una enfermedad rara (según la definición de la Unión Europea una enfermedad es considerada rara si afecta a menos de 5 personas de cada 10.000) cuya prevalencia es de 1/ 40.000, o sea 25 casos por millón de habitantes. Para los portadores sanos heterozigotos, la cifra está entre 1 de cada 90-100.

En los últimos años se han producido grandes avances en el conocimiento de la EW, en relación a su genética, patogenia, historia natural, diagnóstico y tratamiento, si bien todavía es una enfermedad de mal pronóstico si no se realiza un diagnóstico y tratamiento correcto y precoz. La EW no tratada provocará lesiones irreversibles en el hígado y/o el cerebro que ocasionarán la muerte de los pacientes. No obstante, dentro de las enfermedades genéticas raras la EW es tratable.

Clínicamente se manifiesta como una enfermedad hepática, una enfermedad neurológica o neuropsiquiátrica, o como una combinación de ambas. El diagnóstico precoz es fundamental, dado que la lesión que produce en los diferentes órganos es acumulativa. En la actualidad se dispone de alternativas terapéuticas eficaces que impiden la progresión de la enfermedad si el diagnóstico se efectúa en fase temprana3.

La enfermedad incide fundamentalmente en niños, adolescentes y adultos jóvenes, por lo que no suele pensarse en ella en los pacientes de mayor edad. Sin embargo, algunas publicaciones recientes señalan que un significativo número de pacientes se diagnostican después de los 40 años, algunos porque sus síntomas se presentaron después de esta edad y otros porque no habían sido adecuadamente diagnosticados con anterioridad.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico clínico de la EW no es difícil cuando los pacientes muestran una expresión completa, como un descenso de la cifra de ceruloplasmina, una excreción elevada de cobre en la orina, la presencia de anillo de Kayser-Fleischer en el examen ocular, pero más del 10% de los pacientes presenta una ceruloplasmina en suero y una cupruria normales, y más del 50% con enfermedad hepática sin clínica neurológica no presenta anillo de Kayser-Fleischer.

En estos casos, si se mantiene la sospecha de enfermedad de Wilson, debe procederse a la cuantificación del cobre intrahepático. Unos valores superiores a 250 mg/g de tejido hepático seco son un indicador diagnóstico de EW si se ha excluido una colestasis crónica, que también cursa con una concentración intrahepática de cobre elevada, ya que en estos casos se produce un bloqueo de la excreción biliar del cobre, que es el mecanismo fisiológico para eliminar el exceso de cobre no utilizado por el hígado10.

Si no se puede efectuar la medición del cobre intrahepático, el diagnóstico en los casos difíciles exige la prueba genética de una mutación del gen ATP7B. El análisis genético está muy limitado en la práctica porque la mayoría de pacientes con EW son heterocigotos compuestos, y se han identificado más de 200 mutaciones distintas de este gen11.

Para el diagnóstico de esta Enfermedad existen las siguientes pruebas:

- Orina de 24 horas. Para la EW arroja valores superiores a 100 microgramos /24hrs, (los valores para una persona sana son entre 20 y 50 microgramos/24hrs.), excepto para aquellos con fallo hepático o enfermedad obstructiva del hígado por más de un año. Los portadores sanos arrojan en un 90% de los casos valores entre 65 y 100 microgramos/24hrs. Esta prueba se llama CUPRURIA

- Anillo de Kayser-Fleischer: Lo presentan el 90% de los afectados neurológicamente y/o con síntomas psiquiátricos.

- Cobre sérico: < 5 mg/dl, el paciente probablemente tenga la EW entre 10 y 20 mg/dl puede ser paciente o portador. Para la prueba hay que ver que no se esté tomando otra medicación (P. Ej. píldoras anticonceptivas o esteroides ya que alterarían el resultado).

Finalmente y solo cuando sea necesario para la confirmación del diagnóstico y cuando las pruebas anteriores no sean concluyentes entonces está la

- Biopsia hepática, en la Enfermedad de Wilson aparecen valores superiores a 200 microgramos/gramo de tejido hepático seco. Para los portadores sanos heterozigotos nunca puede ser superior a los 125 microgramos/g.

CUANDO NO ES NECESARIA LA BIOPSIA HEPÁTICA

A) Un paciente tiene enfermedad de Wilson, cuando:

A.1/ Típicos síntomas neurológicos [disartria (dificultad para hablar o articular palabras) temblores y otros movimientos involuntarios, distonía e incoordinación de movimientos, rigidez, dificultad con movimientos rápidos y alternativos, postura anormal, micro o macrografía (pequeña o gran letra poco exacta en su trazado), expresión anormal de la cara, babeo, disfagia (dificultad para tragar), bradicinesia (lentitud anormal en el movimiento), caminar anormal, anormalidades en el movimiento de los ojos. Otros síntomas que se pueden presentar ocasionalmente son; dolores de cabeza, convulsiones, y respuestas emocionales exageradas sin provocación (llanto y risa)]  y además presenta

- Anillo de Kayser-Fleischer.

- Elevada cupruria (mayor de 100 microgramos en orina de 24 horas).

A.2/  Tiene un hermano con Enfermedad de Wilson y además presenta

- Elevada cupruria (mayor de 100 microgramos en orina de 24 horas).

- Análisis del haplotipo idéntico al hermano afecto.

A.3/ Presentación hepática

 Elevada cupruria (mayor a 100 microgramos en orina de 24 horas en ausencia de fallo hepático y obstrucción por un año).

B) Un paciente tiene enfermedad de Wilson, cuando:

B.1/ Alteración del movimiento, síntomas neurológicos.

- Ausencia del Anillo de Kayser-Fleischer.

- Cupruria normal (50 microgramos o menos en orina de 24 horas).

B.2/ Hermano afecto con la Enfermedad de Wilson.

- Cupruria normal (50 microgramos o menos en orina de 24 horas si tiene una edad de 15 años o más).

B.3/ Enfermedad hepática

- Cupruria cercana a lo normal (60 microgramos o menos en orina de 24 horas).

TRATAMIENTO

Dieta baja en cobre
Se recomienda evitar el consumo de hígado y vísceras, chocolate, nueces, setas, legumbres y moluscos y mariscos y consumir agua con < 0,2 ppm de cobre. Aunque la dieta es importante, ha de iniciarse en conjunción con otros tratamientos. En primer lugar hay que llevar una dieta baja en cobre, tratando de evitar el marisco, las vísceras (patés incluidos), el chocolate (cacao), los frutos secos, champiñones y setas, también sería conveniente analizar el agua para ver el contenido de cobre. Hay que decir que una dieta totalmente libre de cobre es imposible, lo fundamental en esta enfermedad es la medicación que habrá de ser de por vida, la dieta por tanto tiene una importancia relativa.

El TRATAMIENTO SE BASA EN:

Tratamiento con medicamentos quelantes

Es la base del tratamiento inicial del paciente sintomático.

• D-penicilamina.

Es el primer tratamiento que se desarrolló, pero tiene varios efectos secundarios.

Es un quelante del cobre (promueve su excreción) y aumenta niveles de metalotioneina-L mRNA y metalotioneina en modelos animales.

Está asociado a numerosos efectos adversos secundarios, ya que empeora los síntomas neurológicos en 10-50% de los pacientes en la fase inicial del tratamiento. También se han reportado reacciones precoces (1-3 semanas): fiebre, rash y linfadenopatía y reacciones tardías: toxicidad en médula ósea y a nivel renal, ANCA-vasculitis, toxicidad dermatológica (envejecimiento, pénfigo). Esta alta tasa de efectos adversos, supone la suspensión del tratamiento en un 30% de los pacientes, y la necesidad de ajustar la dosis en un 20-30% de ellos. Hay que tener en cuenta que si se suspende el tratamiento sin sustituirlo por otro quelante, puede desencadenar un fallo hepático fulminante. Algunos autores, basados en una de las series más largas (380 pacientes) sugieren que no debería indicarse como primera línea.

- Nombre comercial: Cupripén (en España).

- Acción: Aumenta la cupriuresis (cantidad de cobre en orina).

- Ventajas: acción rápida, efectividad.

- Inconvenientes: en algunos casos los enfermos con afectación neurológica pueden presentar un agravamiento de la sintomatología. Toxicidad alta, lo que no quita que mucha gente la tome de por vida.

- Disponibilidad: con receta médica, en farmacias.

• Trientine:

Es un quelante que compite con albúmina para unirse al cobre y promueve la excreción urinaria de cobre.

Es una alternativa al tratamiento inicial en niños, porque tiene un perfil de toxicidad similar a D-penicilamina pero efectos más suaves y menos frecuentes.

Está especialmente indicado en aquellos casos que no toleran la penicilamina o que tienen determinadas características clínicas que pueden indicar una potencial intolerancia (historia de enfermedad renal, trombocitopenia, enfermedades autoinmunes). Aunque no se encuentra registrado en España a fecha de hoy (2015), su administración, está autorizada con fines médicos especiales, para aquellos pacientes que no toleren la penicilamina.

-Medicamento: Trientina

-Nombre comercial: Syprine

-Acción: aumenta la cupriuresis y puede que la excreción fecal de cobre.

-Ventajas: Efectivo, acción rápida moderada.

-Desventajas: Moderadamente tóxico, teratogénico (afecta al feto) en animales.

-Disponibilidad: No registrado en España a fecha de hoy (Abril 2015). Prescripción del especialista como “medicamento para situaciones especiales”

 • Tetratiomolibdato de amonio

Es un potente tratamiento anticobre, que bloquea la absorción intestinal, bloquea la disponibilidad celular del cobre circulante y reduce la unión del cobre a las metaloenzimas. Cuando se administra a dosis bajas, extrae el cobre de las metalotioneinas y a dosis altas, forma un compuesto insoluble de cobre que se deposita en el hígado. Tampoco se encuentra registrado en España a fecha de hoy (2014), y es posible solicitarlo como medicamento para usos médicos especiales, como ensayo clínico.

Doble Acción: Por un lado tomado con comidas forma un complejo tripartito, medicamento, proteína y cobre, haciendo este último no toxico. Por otro lado tomado entre comidas, forma un complejo tripartito, cuando está absorbido por la sangre el cobre con la albúmina sérica, haciendo que el cobre no sea “ingerido” por las células.

-Ventajas: Efectivo, de acción muy rápida, toxicidad baja.

-Desventajas: Poca experiencia con este medicamento.

-Disponibilidad: No registrado en España a fecha de hoy (Abril 2015). Prescripción del especialista como “medicamento para situaciones especiales”

-Medicamento: Dimercaprol o B.A.L.(British Anti-Lewisite) Fue el primer fármaco empleado en el tratamiento de la EW. Actualmente está en desuso.

-Acción: capacidad para quelar metales pesados como el cobre, el arsénico, el oro, el mercurio o el cadmio.

-Ventajas: En casos de afectación neurológica avanzada que no responden al tratamiento.

-Desventajas: Por ser su administración por vía intramuscular resulta muy doloroso. Frecuentes efectos secundarios como fiebre hipertensión arterial y náuseas.

• Antioxidantes

Este tratamiento “anticobre” mejora pero no normaliza la capacidad antioxidante de los pacientes con EW.

El estrés oxidativo contribuye significativamente especialmente en el empeoramiento neurológico

Suplementaciones propuestas: selenio, vitamina E, etc.

Trasplante hepático

Necesario en un 8% de pacientes y hasta en un 50-60% aquellos con síntomas de insuficiencia

hepática grave al diagnóstico. Indicado en:

- Fallo hepático agudo grave/hepatitis fulminante debida a enf de Wilson, más frecuente en niños

- en adultos tras la supresión del tratamiento quelante.

- Cirrosis descompensada debida a EW.

- Controversia en pacientes con deterioro neurológico progresivo o síntomas neurológicos predominantes

- exclusivos y fracaso del tratamiento médico.

 • Sales de Zinc (Zn)

Su modo de acción consiste en bloquear la absorción intestinal de cobre e inducen la síntesis de metalotioneína, una proteína que fija el cobre y evita su transferencia a la circulación sanguínea. El inicio de su acción puede demorarse varias semanas, por lo que no se recomienda en pacientes con sintomatología evidente. Están indicadas en el tratamiento de mantenimiento o como primera línea en pacientes asintomáticos o pre sintomáticos o en estadios muy iniciales.Las sales de zinc han demostrado su seguridad y eficacia en tratamiento concomitante con otro quelantes y en pacientes con síntomas neurológicos, e incluso en se han descrito beneficios en pacientes tras el trasplante hepático.

Existen varias sales de zinc disponibles; las sales con mejor tolerancia son el acetato y el gluconato frente al sulfato de zinc.

Un medicamento huérfano para el tratamiento de la enfermedad de Wilson Durante años, la industria farmacéutica había sido reticente a desarrollar medicamentos para el tratamiento de enfermedades poco frecuentes, debido a los elevados costes de investigación y desarrollo, que además no pueden amortizarse con las ventas previstas para el mismo, en las condiciones normales del mercado. En el año 2000 se aprobó el Reglamento 141/2000 del Parlamento Europeo y del Consejo, sobre “medicamentos huérfanos”, uno de cuyos objetivos fue garantizar el derecho de los pacientes afectados por una enfermedad rara a disponer de un tratamiento con la misma calidad, seguridad y eficacia que los demás.

Un medicamento huérfano es aquel que “se destina al diagnóstico, prevención o tratamiento de una afección que ponga en peligro la vida o conlleve a una incapacidad crónica y que no afecte a más de 5 personas por cada 10.000 en la Comunidad”. La EW es una enfermedad rara, según este criterio.

Para que las Autoridades Sanitarias Europeas otorguen esta designación, además ha de considerar “que no exista ningún método satisfactorio para el tratamiento de dicha afección, o que de existir, el medicamento aportará un beneficio considerable a quienes padecen dicha afección”; entendiéndose por “beneficio considerable” una ventaja significativa clínicamente o una contribución importante a la atención del paciente.

“Wilzin® acetato de zinc dihidrato” recibió la designación de medicamento huérfano para el tratamiento de la enfermedad de Wilson el 31 de julio de 2001, con número de registro de medicamento huérfano de la UE: EU/3/01/50, de acuerdo al Reglamento 141/2000. En el momento de la designación, la enfermedad de Wilson afectaba aproximadamente a 0,6 de cada 10.000 personas en la Unión Europea (UE)*, por debajo del límite máximo de la designación de medicamento huérfano, que es de 5 personas por cada 10.000. Además se consideró que la enfermedad de Wilson es crónica, debilitante y pone en peligro la vida de los enfermos, debido, sobre todo, a las alteraciones neurológicas, al daño hepático progresivo, en ausencia de tratamiento. Aunque en la UE hay otras alternativas para el tratamiento de esta enfermedad, se ha justificado que el acetato de zinc dihidrato (Wilzin®) puede proporcionar un beneficio significativo a las personas afectadas por la misma.

-Medicamento : Sales de  Zinc, Acetato de Zinc, también el Sulfato de Zinc.

-Acción: Induce la síntesis de metalotioneinas y previene la absorción de más cobre.

-Ventaja: Efectivo, baja toxicidad.

-Desventaja: Acción lenta y ocasionalmente puede provocar pequeñas molestias gástricas, sobre todo al inicio del tratamiento.

-Dosis en adultos: 50 mg. x 3 tomas al día, 1 hora antes de las comidas.

-Disponibilidad: Prescripción hospitalaria .

Con la terapia del Zinc y para ver si el tratamiento se está llevando a cabo correctamente, los valores en orina de este elemento han de ser iguales o superiores a 2 mg./24hrs.

La esperanza de vida de un enfermo/a de Wilson siempre y cuando siga las pautas marcadas por el médico en la toma de la medicación es igual que el de una persona sana.

ENFERMEDAD DE WILSON Y EMBARAZO

El tratamiento debe ser continuado durante todo el embarazo, debido al riesgo de insuficiencia hepática fulminante si se detiene. Muchos embarazos exitosos han producido en las mujeres tratadas con medicamentos anti-cobre.

El medicamento que mas riesgo puede generar al feto es la d-penicilamina, mientras que las sales de  Zinc parece el más seguro. Los bebés de madres con enfermedad de Wilson no presentan problemas particulares. Suponiendo que no hay consanguinidad de los padres, el riesgo de que el bebé tiene la enfermedad de Wilson es de aproximadamente 1: 200; aunque todo estará obligatoriamente heterocigotos (es decir, se llevan la culpa genética ver diagramas VI-VII). La lactancia materna no está contraindicada.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LA EW

Los pacientes con EW pueden tener varias formas de afectación:

• Hepática: la padecen el 70-85% de los pacientes (depende de las series) en el momento del diagnóstico y en la mayoría de los casos puede ser asintomática durante años.

Es la forma de presentación típica de los pacientes más jóvenes (niños y adolescentes) y puede manifestarse como:

- Hepatitis crónica o cirrosis.

- Fallo hepático fulminante (enfermedad de Wilson fulminante).

Neurológica: la presentan en el momento del diagnóstico el 25-40%, de los pacientes, de ellos, el 50% tendrán fibrosis hepática avanzada o franca cirrosis. Es típica de los pacientes más mayores. Se manifiesta con síntomas extrapiramidales que afectan sobre todo a la escritura, al habla, con temblor en reposo, sialorrea, ataxia, el síndrome disquinético, o con hipertonía y temblor en reposo, puede ser similar a la enfermedad de Parkinson. Estos síntomas pueden ser sutiles e indeterminados, durante años, pero también pueden desarrollarse de forma rápida y determinar en pocos meses una severa discapacidad.

Ejemplo de escritura de un paciente con EW:

Al diagnóstico: Tras un año de tratamiento:

escritura

Psiquiátrica: en los niños y adolescentes se puede manifestar con cambios sutiles y progresivos (descenso del rendimiento escolar, cambios en la personalidad, impulsividad, labilidad emocional, exhibicionismo sexual, comportamiento inadecuado). Al ser unos síntomas tan inespecíficos, en muchos casos conllevan un significativo retraso en el diagnóstico, en pacientes con afectación neuropsiquiátrica. En pacientes adultos, puede manifestarse con: paranoia, esquizofrenia, alucinaciones, depresión o alteraciones comportamentales. El 50% de estos pacientes tendrán afectación hepática severa asintomática.

Oftalmológica: anillo de Kayser Fleischer.

Debe estudiarse con lámpara de hendidura. Está presente en el 95% de las formas neurológicas y en el 65% de las forma hepáticas. No es patognomónico. Se recomienda la colaboración con el oftalmólogo.

Alteraciones renales son menos frecuentes que las hepáticas o neurológicas. se presenta en un 2% de los casos con hipercalciuria, nefrolitiasis o nefrocalcinosis y tubulopatía. La patogenia aún no está aclarada, se sugiere las siguientes causas;

-Excreción de cobre aumentada que causa daño local tubular.

-Movilización del calcio óseo para neutralizar la acidosis sistémica.

 -Alteraciones dermatológicas se han comunicado casos de hiperpigmentación cutánea.

 -Alteraciones osteoarticulares se puede presentar osteopenia y alteraciones articulares.

-Alteraciones hematológicas la anemia hemolítica  no autoinmune, aguda o crónica: Está presente en un 10—25 % de los casos, pudiendo ser el primer síntoma al debut en el 5%.

Anemia hemolítica coombs negativo (aguda o crónica)

-Alteraciones endocrinas

-Alteraciones cardiacas

-Alteraciones musculares

-Atras manifestaciones digestivas

corazon